Tôn giáo đóng một vai trò quan trọng trong chính sách đối nội của Nectanebo. Ông bắt đầu triều đại của mình bằng việc thực hiện xong việc chôn cất một con bò Apis ở Memphis. Tại đó, Nectanebo còn bổ sung thêm một bức phù điêu trang trí cho các ngôi đền phía đông và phía tây của Apis.[15] Trong số những ngôi đền nguy nga được xây dựng dưới thời Nectanebo II có một ngôi đền của thần Khnum ở Abu và một ngôi đền của thần Amun tại Sekhtam. Ông cũng dâng tặng một Cella bằng đá diorite cho thần Anhur-Shu (một mảnh vỡ của nó đã được tìm thấy trong các ngôi đền của Tjebnutjer).[5] Nectanebo II còn là người giúp cho sự thờ cúng Buchis ngày càng trở nên phổ biến hơn[6]. Nectanebo II cũng đã ban hành một sắc lệnh cấm khai thác đá tại nơi được gọi là vùng núi bí ẩn ở Abydos.[16]

Các vấn đề ngoại giao dưới thời Nectanebo II bị ngăn trở bởi những nỗ lực lặp đi lặp lại của nhà Achaemenes để nhằm tái chiếm Ai Cập. Trước khi Nectanebo II lên ngôi, người Ba Tư đã cố gắng chiếm lại Ai Cập vào các năm 385, 383 và 373 trước Công nguyên. Nectanebo đã tận dụng giai đoạn yên ổn để xây dựng một đội quân mới và sử dụng lính đánh thuê Hy Lạp, vốn là một điều bình thường vào thời điểm đó. Vào khoảng năm 351 TCN, đế quốc Achaemenes đã bắt tay vào thực hiện một nỗ lực mới để nhằm chiếm lại Ai Cập. Sau một năm giao chiến, Nectanebo cùng với các vị tướng đồng minh của ông, Diophantos của Athens và Lamios của Sparta, đã đánh bại được nhà Achaemenes. Sau khi giành được một chiến thắng vang dội, Nectanebo II được thần dân của ông ca ngợi là "Chim ưng thần Nectanebo" và các giáo phái đã được lập nên theo tên của ông [17].

Vào năm 345/44 TCN, Nectanebo đã ủng hộ cuộc nổi dậy của người Phoenicia chống lại đế quốc Achaemenes dưới sự lãnh đạo của vị vua xứ Sidon là Tennes [18] và phái tới một đạo quân cứu viện gồm 4000 lính đánh thuê Hy Lạp do Mentor của Rhodes chỉ huy[19]. Tuy nhiên, khi nghe tin về việc đạo quân của Artaxerxes III đang tiến đến, Mentor đã bắt đầu tư thông với người Ba Tư cùng với sự thông đồng của Tennes.[19]

Vào cuối năm 344 TCN, các sứ giả của Artaxerxes III đã đến Hy Lạp và mời gọi người Hy Lạp tham gia vào một chiến dịch chống lại Ai Cập [20]. Athens và Sparta đã tiếp đãi các sứ giả một cách lịch thiệp, nhưng lại tránh ký kết một liên minh chống lại Ai Cập.[20] Tuy nhiên, các thành bang khác lại quyết định ủng hộ người Ba Tư: Thebes đã phái 1000 hoplite và Argos là 3000.[20]

Vào mùa đông năm 343 TCN, Artaxerxes tiến binh tới Ai Cập. Quân đội Ai Cập dưới sự lãnh đạo của Nectanebo bao gồm 60.000 người Ai Cập, 20.000 người Libu và một lượng lớn lính đánh thuê Hy Lạp.[21] Những vị trí hiểm yếu dọc theo biên giới biển Địa Trung Hải của ông và đường biên giới phía đông được bảo vệ bởi các thành trì, pháo đài và các doanh trại vững chắc.[22] Lực lượng của người Ba Tư đã được tăng cường bởi Mentor và binh sĩ của ông ta, họ vốn quen thuộc với khu vực biên giới phía đông của Ai Cập cùng với 6.000 người Ionia.[19]

Nectanebo II cuối cùng đã bị đánh bại và vào mùa hè năm 342 trước Công nguyên, Artaxerxes tiến quân vào Memphis[23] rồi bố trí một viên Satrap ở đây[24]. Nectanebo bỏ chạy tới Thượng Ai Cập và cuối cùng đến Nubia.